IX. 1. A szájüregi-bél mikrobiális tengely
A bélmikrobiom a szájban kezdődik: a naponta lenyelt szájbaktériumok elérik a beleket, és a szájüregi diszbiózis közvetlenül táplálhatja a bélgyulladást.
A száj mint kapu – ahol a mikrobiom kezdődik
A bélmikrobiomád nem a gyomorban kezdődik. A szádban kezdődik [144].
1890-ben Willoughby Dayton Miller, a Berlini Egyetemen dolgozó amerikai fogorvos, kiadott egy könyvet 'Az emberi száj mikroorganizmusai' (The Microorganisms of the Human Mouth) címmel, amely olyasmit javasolt, amit kortársai radikálisnak találtak: hogy a fogszuvasodást nem alkati gyengeség vagy maga a cukor okozza, hanem a sav, amelyet a szájbaktériumok termelnek, amikor étrendi szénhidrátokat erjesztenek. Ezt nevezte a fogszuvasodás kemopara zita elméletének. Helyes volt. Miller munkája megalapozta a szájüreget mint mikrobiális ökoszisztémát – a fogakon és fogak között, a nyelven és a fogíny alatti barázdában élő szervezetek közösségét, amelyek egymással és a gazdaszervezet étrendjével kölcsönhatva meghatározták, megőrződnek-e a fogak kemény szövetei vagy elpusztulnak. Ez 1890-ben valóban új gondolkodásmód volt a szájról. A bél egyáltalán nem volt a képben. A huszonegyedik század elejéig kellett várni – a nagy áteresztőképességű szekvenálás és nagyszabású mikrobiom-vizsgálatok megjelenéséig – hogy megállapítsák: a szájüregi mikrobiom nem zárt el a béltől, hogy a szájból eredő szervezeteket következetesen kimutatják bélmintákban, és hogy a szájüregi diszbiózis összefügg bélgyulladásos állapotokkal olyan módon, amely Miller által soha nem képzelt kommunikációs útvonalra utal. A száj, amelyet 1890-ben leírt, a cső kezdete, nem különálló szerv.
A szájüregi mikrobiom[G] és a szisztémás egészség kapcsolatát az orvostudományban jóval a bélmikrobiota-korszak előtt értelmezték – de szűkebb szemüvegen keresztül. A Streptococcus mutans és a szájüregi Streptococcus viridans a 20. század elejétől fogva fogszuvasodás és bakteriális endocarditis okozójaként volt ismert. A tágabb fogalom, miszerint a szájüreg ökológiailag jelentős módon "beoltja" a beleket mikroorganizmusokkal, jóval később jelent meg. Hajishengallis és munkatársai 2010 és 2015 közötti munkái a Porphyromonas gingivalis-t alacsony abundanciájú „keystone" patogénként azonosították, amely a fogágy kommenzális közösségének és a komplementrendszernek a felborításán keresztül tartja fenn a periodontitist és a hozzá társuló szisztémás gyulladást [079]. A bélbe jutásra vonatkozó közvetlen bizonyíték azonban nem tőlük származik: Arimatsu és munkatársai egérkísérletben (C57BL/6N egerek, heti kétszeri orális P. gingivalis-adagolás öt héten át) mutatták ki, hogy a lenyelt P. gingivalis megváltoztatja a bélmikrobiota összetételét, rontja a bélbarrier működését, és endotoxémián keresztül szisztémás gyulladáshoz és metabolikus eltérésekhez vezet (Scientific Reports, 2014). [642] Atarashi és munkatársai a Science folyóiratban 2017-ben megjelent vizsgálatukban gyulladásos bélbetegségben (Crohn-betegség, colitis ulcerosa) szenvedő betegek nyálából izolált, több antibiotikumra rezisztens Klebsiella-törzsekről mutatták ki, hogy csíramentes[G] egerek belét kolonizálták, erőteljes TH1-sejt-indukciót váltottak ki, és genetikailag fogékony egérgazdában súlyos bélgyulladást okoztak [077]. Humán megfelelő vizsgálat egyik mechanizmushoz sem áll rendelkezésre. A szájüregi mikrobiota[G] nem csupán együtt él a bélmikrobiotával – pathobiontokat visz be, amelyek bélimmun-aktiválást válthatnak ki. [643] A klinikai jelentőség: a szájüregi egészség nem különálló tartomány a bél egészségétől – mikrobiális upstream-inputja annak. A krónikus fogágybetegségben szenvedő betegek folyamatos rezervoárként szolgálnak diszbiótikus szájüregi szervezetek számára, amelyek a lenyelésen keresztül a bélbe jutnak. [144]
A szájüreg a gasztrointesztinális traktus belépési pontja, és az emberi test egyik legdiverzebb mikrobiális közösségének ad otthont – csak a vastagbél előzi meg. A szájmikrobiomban körülbelül 700 bakteriális fajt (prokarióta taxont) azonosítottak, amelyek különálló ökológiai résekben élnek: fogfelszíneken, ínyrésekben, a nyelvháton, a buccalis nyálkahártyán, a mandulán és a nyálban [648]. Ez a közösség nem elszigetelt; folyamatosan lenyeletik, minden étkezéssel és a nap folyamán szájbaktériumokat vezetve a bélrendszerbe [077].
A szájüregi-bél mikrobiális tengely a szájüregi és bélmikrobióta kétirányú kapcsolatát írja le. Egészséges körülmények között a gasztrointesztinális traktus fizikai és immunbarrierei – a gyomorsav, az epe, a hasnyálmirigy-enzimek és a nyálkahártyai immunitás – megakadályozzák, hogy a legtöbb szájbaktérium megtelepedjen a bélrendszerben. Azonban ha ezek a gátak sérülnek, vagy ha a szájüregi diszbiózis[G] olyan mennyiségben produkál baktériumokat, hogy azok elárasztják a normál tisztítási mechanizmusokat, a száj mikroorganizmusai elérik és kolonizálják a bélnyálkahártyát.
A periodontális kórokozók – Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Treponema denticola és Tannerella forsythia – azon szájüregi fajok közé tartoznak, amelyeket a legkövetkezetesebben mutatnak ki gyulladásos bélbetegségben, colorectalis rákban és más intestinális patológiákban szenvedő betegek bélmintáiban. A Fusobacterium nucleatum ma az egyik legvizsgáltabb szájból bélbe transzlokáló faj, közvetlen mechanisztikus kapcsolatokkal a colorectalis tumormikrokörnyezet modulációjához.
A szájmikrobiom a közvetlen béltranszlokáción túl több útvonalon is befolyásolja a szisztémás egészséget. A szájbaktériumok rágás, fogmosás, fogászati beavatkozások vagy gyulladt ínyszöveten keresztül bejutnak a véráramba. A bakterémia – még átmeneti is – bakteriális termékeknek és antigéneknek teszi ki a távoli szöveteket, hozzájárulva a szisztémás immunaktivációhoz és a krónikus alacsony fokú gyulladáshoz.
A nitrát-metabolizmus a szájmikrobiom klinikailag fontos funkciója. A zöldségekből származó étrendi nitrátokat a szájbaktériumok (különösen a Neisseria és Rothia fajok) nitritté redukálják, amelyet aztán a gyomorban nitrogén-monoxiddá alakítanak – egy értágulatot előidéző és antimikrobiális molekulává szisztémás kardiovaszkuláris és bélrendszeri előnyökkel. A szájbaktériumokat elpusztító szájöblítő-használat megzavarja ezt az útvonalat, a vérnyomásra és a terhelési kapacitásra mérhetőn akut hatásokat produkálva.
A nyál egyszerre mikrobiális élőhely és szállítóközeg. Naponta körülbelül 1,5 liter nyál lenyelése szájmikroorganizmusok folyamatos áramát juttatja a bélrendszerbe. Szájüregi diszbiózisban ez a napi beoltás fokozza a bél expozícióját a potenciálisan káros fajoknak.
A szájmikrobiom egészségének fenntartása ezért nem csupán fogászati szempont. Szerves összetevője a szisztémás és bélmikrobiota-kezelésnek, különösen FMT-n vagy aktív mikrobiota-helyreállítási programokon átmenő betegek esetén.
A szájüregi-bél tengely támogatása a klinikai gyakorlatban
A szájhigiénia a szájmikrobiom összetételének elsődleges módosítható meghatározója. A következetes fogmosás, fogközti tisztítás és nyelvtisztítás csökkenti a patobiont-terhelést és támogatja a kommenzális szájbaktérium-közösségeket, közvetlenül csökkentve a naponta a bélrendszerbe juttatott szájüregi beoltmány minőségét.
Az étrend a szájmikrobiom összetételének fő meghatározója. Az étrendi cukor savas baktériumokat táplál, amelyek zománc-demineralizációt és szájüregi diszbiózist okoznak. A cukor-frekvencia és -mennyiség csökkentése a szájmikrobiom egészségére gyakorolt leghatékonyabb étrendi beavatkozások egyike.
A zöldség-alapú nitrátok támogatják a szájüregi-szisztémás nitrát-útvonalat. A zöld leveles zöldségek (rukola, spenót, cékla, zeller) a leggazdagabb étrendi nitrátforrások. Az étrendi nitrátbevitel fenntartása megőrzi a szájüregi nitrát-redukáló baktériumok számára elérhető szubsztrátot.
Az antibiotikum-használat, beleértve a helyi szájüregi antibiotikumokat és az antiszeptikus szájöblítőket, megzavarja a szájmikrobiom diverzitását. A bélmikrobiota-helyreállítást kezelő klinikusok a szájüregi antimikrobiális expozíciót a szisztémás antibiotikum-használattal együtt veszik figyelembe.
A dohányzás és dohánytermékek súlyos szájüregi diszbiózist okoznak. A dohányzásról való leszokás magas prioritású beavatkozás a szájmikrobiom egészségéért.
A hidratáció támogatja a nyálfolyást, amely a szájmikrobiom fenntartásának kulcsmechanizmusa. A nyál puffereli a szájüregi pH-t, antimikrobiális fehérjéket szállít és mechanikusan tisztítja a szájüregi felszíneket.
A rendszeres fogászati ellátás – évente legalább kétszeri professzionális fogkőeltávolítás és periodontális értékelés – eltávolítja az otthoni higiéniával nem kezelhető szubgingivális biofilmet és közvetlenül támogatja a szájüregi-bél tengelyt.
Mikrobiota-hatások
- A szájüregi diszbiózis a napi nyálelnyeletésen keresztül a patobiont-beoltás folyamatos forrása a bélrendszer számára, hozzájárulva az intestinális diszbiózishoz, különösen amikor a gyomorsav- és immunbarriérek sérültek [077].
- A Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis és más periodontális kórokozók transzlokálnak a bélrendszerbe, és colorectalis rákszövetben, IBD (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás) (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás)-nyálkahártyán és máj-mintákban mutatták ki őket közvetlen mechanisztikus szerepekkel [042].
- A szájüregi nitrát-nitrit-nitrogén-monoxid útvonal, amelyet szájüregi kommenzális baktériumok közvetítenek, értágulatot, antimikrobiális és bélbarrier-támogató tulajdonságokkal rendelkező nitrogén-monoxidot termel – egy funkció, amelyet az antiszeptikus szájöblítő megzavar.
- A szájmikrobiom diverzitása pozitív korrelációban áll a bélmikrobióta diverzitásával egészséges egyénekben; a szájmikrobiom egészségének helyreállítása periodontális kezelés után egyes vizsgálatokban a bélmikrobióta összetételének részleges javulásával függ össze.
- A szájüregi diszbiózisból eredő bakterémia szisztémás immunútvonalakat aktivál, amelyek közvetve növelik a bélpermeabilitás[G]t és a nyálkahártyai gyulladást.
- A nyálmikrobiális összetétel részben előre jelzi a bélmikrobiota összetételét, arra utalva, hogy a szájmikrobiom aktív alakítója az intestinális mikrobiális környezetnek.
Betegútmutató
- Moss fogat naponta kétszer puha sörtéjű fogkefével helyes technikával – minimum két percig.
- Tisztítsd a fogközöket naponta fogközti kefékkel vagy fogselyemmel.
- Tisztítsd a nyelvet naponta nyelvkaparóval vagy fogkefe hátoldalával.
- Vegyen részt évente legalább kétszer professzionális fogkőeltávolításon és periodontális értékelésen.
- Csökkentse a cukorfogyasztás frekvenciáját – korlátozd a cukros ételeket és italokat étkezési időpontokra.
- Fogyasszon naponta nitrátban gazdag zöldségeket (rukola, spenót, cékla, zeller) a szájüregi-bél nitrát-útvonal támogatásához.
- Kerülje az antiszeptikus szájöblítő rutinszerű használatát; csak klinikai indikáció esetén és a legrövidebb szükséges időtartamig alkalmazd.
- Maradj jól hidratált a nyálfolyás és a szájmikrobiom fenntartásának támogatásához.
- Ha dohányzol, a leszokást mind a szájüregi, mind a bélmikrobióta egészségének prioritásos beavatkozásaként kezeld.
- Vérző íny, tartós rossz lehelet vagy szájfájdalom esetén azonnal fordulj fogászhoz.
Hivatkozások
[042] Yin H, Miao Z, Wang L, Su B, Liu C, Jin Y, Wu B, Han H, Yuan X. *. Fusobacterium nucleatum promotes liver metastasis in colorectal cancer by regulating the hepatic immune niche and altering gut microbiota*. Aging (Albany NY). 2022. Link
Mechanisztikai vizsgálat, amely bemutatja, hogy a *Fusobacterium nucleatum* orális adagolása egerekben súlyosbítja a kolorektális karcinóma (CRC) májáttéteit a máj immunfülkéjének és a bélmikrobióta összetételének megváltoztatásán keresztül. A cikk dokumentálja a gyulladáskeltő citokinek szisztémás emelkedését és a myeloid eredetű szuppresszorsejtek felhalmozódását, valamint az NK- és Th17-beszűrődés csökkenését. A vizsgálat oki – nem pusztán korrelatív – szerepet támogat a specifikus dysbiotikus fajoknak a CRC progressziójában. Ez a típusú bizonyíték áll a II. 2. szakasz krónikus pálya elbeszélése mögött.
[077] Atarashi K, Suda W, Luo C et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science. 2017. Link
A gnotobiotikus vizsgálat kimutatta, hogy a nyálban élő Klebsiella-törzsek a bélbe települve erőteljes Th1-indukálók. Az antibiotikum-rezisztens Klebsiella-törzsek diszbiotikus bélmikrobiota mellett kolonizálnak, és genetikailag fogékony gazdaszervezetben súlyos bélgyulladást váltanak ki. Az adatok igazolják, hogy a szájüreg potenciális bélpatobionták tárolóhelye, amelyek ektópiás bélbeli kolonizációval például IBD-t súlyosbíthatnak.
[079] Hajishengallis, G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015. Link
A közlemény áttekinti, hogyan vezet a diszbiotikus szájüregi mikrobiális közösség parodontitiszhez és gyulladásos kórképekhez helyi és távoli szöveteken egyaránt. A szerzők részletesen leírják azokat a mikrobiális immunelkerülő mechanizmusokat, melyek a homeosztázist betegségbe billentik. A parodontitisz diszbiotikus gyulladásos betegség szisztémás következményekkel, köztük kardiovaszkuláris és más krónikus betegségekkel. A parodontális kezelés szisztémás egészségelőnyökkel járó stratégia lehet.
[144] Kitamoto S, Nagao-Kitamoto H, Hein R, Schmidt TM, Kamada N. The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis. Cell. 2020. Link
A vizsgalat a szaj es a bel kozotti „intermukozalis" kapcsolatot irja le eger-modellben: a szajuregi gyulladas (parodontitis) soran felszaporodo es lenyelt szajuregi pathobiontok – kozottuk a Klebsiella es a parodontalisan primalt Th17-sejtek – a belbe jutva, diszbiotikus belkornyezetben megtelepednek es colitist sulyosbitanak. Ket fuggetlen tengely – egy mikrobialis (ektopikus szajuregi baktenumok kolonizaljak a belt) es egy immunologiai (szajuregben primalt T-sejtek a belbe vandorolnak) – egyuttesen kapcsolja ossze a kronikus fogagybetegseget a belgyulladassal. Ez a tetel a III.8 azon mechanisztikus allitasanak forrasa, hogy a szajureg rezervoarkent szolgal a lenyelesen at a belbe jutó diszbiotikus szervezetek szamara. **KORLAT:** eger-modell, mechanisztikus vizsgalat; nem CDI vagy FMT, es nem bizonyit human klinikai kimenetelt.
[642] Arimatsu K, Yamada H, Miyazawa H, Minagawa T, Nakajima M, Ryder MI, Gotoh K, Motooka D, Nakamura S, Iida T, Yamazaki K. Oral pathobiont induces systemic inflammation and metabolic changes associated with alteration of gut microbiota. Scientific Reports. 2014. Link
C57BL/6N egereknek heti kétszer, öt héten át orálisan adagolt Porphyromonas gingivalis – a periodontitis kulcspatogénje – megváltoztatta a bélmikrobiota összetételét, elsősorban a Bacteroidetes/Firmicutes arány eltolásával az ileumban. A mikrobiota-eltolódással párhuzamosan romlott a bélbarrier működése (csökkent tight junction-fehérje-expresszió), nőtt a keringő endotoxinszint, és szisztémás alacsony fokú gyulladás, inzulinrezisztencia, valamint zsírmájra jellemző anyagcsere-eltérések alakultak ki. A vizsgálat adta az első közvetlen bizonyítékot arra, hogy a lenyelt szájüregi patobiont a bélbe jutva – nem pusztán a fogágyi gyulladáson keresztül – indít el szisztémás metabolikus következményeket. Fontos korlát: kizárólag egéradat, humán megfelelője nincs.
[643] Hajishengallis G, Lamont RJ. Dancing with the stars: how choreographed bacterial interactions dictate nososymbiocity and give rise to keystone pathogens, accessory pathogens, and pathobionts. Trends Microbiol. 2016. Link
A közlemény bevezeti a nososzimbiocitás (nososymbiocity) fogalmát, vagyis a polimikrobiális kommenzális közösségek által a nyálkahártya-felszínek homeosztázisának felborításával előidézett betegségeket. A szerzők leírják a kommenzális-patogén spektrum funkcionális kategóriáit: az accessory patogének elősegítik a patogének kolonizációját; a keystone patogének (alpha-bugok) alacsony abundancia mellett is meghatározóak; a patobionták kihasználják a felborult homeosztázist. A koncepció keretet ad a polimikrobiális szinergiák megértésére krónikus gyulladásos nyálkahártya-betegségekben.
[648] Dewhirst FE, Chen T, Izard J et al. The human oral microbiome. J Bacteriol. 2010. Link
A vizsgálat létrehozta a Human Oral Microbiome Database-t (HOMD, www.homd.org), a szájüregi mikrobióta kurátorált, filogenezis-alapú 16S rRNS-adatbázisát. A HOMD 619 orális taxont katalogizál 13 phylumban, köztük Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobacteria, Proteobacteria, Spirochaetes, SR1, Synergistetes, Tenericutes és TM7. Az erőforrás lehetővé teszi a korábban csak klónszámmal vagy GenBank-azonosítóval hivatkozott taxonok rendszertani azonosítását, és támogatja a reprodukálható orális mikrobiom-kutatást.