VII. 4. Mentális egészségi állapotok (szorongás, depresszió)

A szorongás és a depresszió szorosan összefügg a bélmikrobiota egyensúlyával: a kétirányú bél–agy tengely a hangulatot, a gondolkodást és az érzelmi ellenálló képességet egyaránt alakítja.

Amikor a bél beszél az agyhoz

A szorongáshoz és a depresszióhoz hasonló mentális zavarok összefüggésbe hozhatók a bélmikrobiota egyensúlyának megbomlásával, és egy kétirányú bél–agy tengelyt alkotnak, amely hatással van a hangulatra, a gondolkodásra és az érzelmi ellenálló képességre [076].

A depresszió és a bélmikrobiota kapcsolata a tudomány főáramába csíramentes^[G] egerekkel végzett kísérletsorozaton keresztül lépett be. A meghatározó eredményt Sudo és munkatársai közölték 2004-ben a Journal of Physiology hasábjain (Kyushu Egyetem): a csíramentes egerek – teljesen steril körülmények között, bélmikrobiota nélkül nevelve – erősebb HPA-tengely-stresszválaszt (magasabb plazma-ACTH- és kortikoszteronszintet) mutattak rögzítéses stresszre, mint a hagyományosan kolonizált, specifikus kórokozómentes egerek. Amikor csíramentes egereket meghatározott baktériumtörzsekkel kolonizáltak, a stresszreaktivitás normalizálódott – Bifidobacterium infantis-szal helyreállt, enteropatogén Escherichia colival viszont tovább fokozódott –, és a korrekció csak korai életszakaszban végzett beoltással sikerült. A mikrobiota tehát nem csupán reagált a stresszre: részt vett a stresszválasz programozásában. [605] John Cryan és Ted Dinan (University College Cork) 2012-es Nature Reviews Neuroscience-áttekintése ezt a csíramentes egérkísérletes bizonyítékanyagot foglalta össze és helyezte a mikrobiota–bél–agy tengely keretébe. [173] A transzlációs lépés két konvergens bizonyítékvonalon keresztül jött létre. Egyrészt rágcsálókban végzett székletmikrobiota-transzplantációs vizsgálatok kimutatták, hogy depressziós egyének bélmikrobiotájának csíramentes patkányokba való átültetése a szorongással és csökkent motivációval összefüggő viselkedési jegyeket is átviszi – ez volt az első oksági bizonyíték arra, hogy a mikrobiota inkább befolyásolja a pszichológiai állapotot, mintsem csak korrelál vele. Másrészt humán mikrobiota-profilozási vizsgálatok következetesen relatív csökkenést találtak a Lactobacillus, Bifidobacterium és Faecalibacterium prausnitzii taxonokban major depresszióban szenvedő egyéneknél az egészséges kontrollokhoz képest. [606] A mechanizmus több útvonalon fut. A bélmikrobák termelik vagy befolyásolják a szerotonin, dopamin és GABA prekurzorait – a szervezet szerotoninjának körülbelül 90 százaléka a bélben, az enterokromaffin sejtekben szintetizálódik, nagyrészt mikrobiális befolyás alatt, a triptofán^[G]-anyagcsere révén [759]. A mikrobiális metabolitok, köztük a rövid szénláncú zsírsavak és a szekunder epesavak, vagális jelátvitelen, az enterális idegrendszeren és szisztémás keringésen keresztül jutnak az agyba, befolyásolva a neurogyulladást, a neurogenezist és a szinaptikus plaszticitást. [076] A pszichobitikumokat – pszichológiai hatással rendelkező probiotikus készítményeket – alkalmazó intervenciós vizsgálatok szerény, de konzisztens javulást hoztak a szorongás és depresszió pontszámokban nem klinikai populációkban, klinikai depresszióban változékonyabb eredményekkel. A mikrobiota-mentális egészség kapcsolat ma már elismert kétirányú tengely.

A szorongást és a depressziót egyre inkább olyan állapotoknak tekintjük, amelyek az egész szervezetet érintik, nem csupán az agyat. Sok beteg tapasztalja, hogy hangulata, alvása és emésztési közérzete együtt változik. Ez összhangban áll a bél–agy tengely működésével, amely idegi, immunológiai és hormonális jelzéseken keresztül köti össze a bélrendszert és az idegrendszert [173].

A depresszióban és szorongásban végzett kutatások gyakran találnak eltéréseket a bél ökoszisztémájában az egészséges állapothoz képest, bár ezek mintázata egyénenként eltérő. Egyetlen „jó” vagy „rossz” baktérium helyett hasznosabb a mikrobiális funkciókra figyelni: arra, miként befolyásolja a közösség a gyulladásos folyamatokat, a bélgát épségét és az anyagcsere-jelátvitelt.

A bélmikrobák több úton is kapcsolatban állnak a neuroaktív folyamatokkal. Hatással vannak a szerotonin- és GABA-jelátvitellel összefüggő anyagcsere-útvonalakra, valamint az olyan tápanyagok elérhetőségére, mint a triptofán. Mivel a szerotonin döntő része a központi idegrendszeren kívül termelődik, a lényeg nem az, hogy a mikrobák „szerotonint juttatnak az agyba”, hanem az, hogy alakítják azt a biológiai környezetet, amelyben a hangulatszabályozás zajlik.

A rövid szénláncú zsírsavak – például az acetát, a propionát és a butirát (rövid szénláncú zsírsav, a vastagbélhámsejtek fő energiaforrása) (rövid szénláncú zsírsav, amely táplálja a vastagbélsejteket és csökkenti a gyulladást) – további kapcsolatot jelentenek a bél és az idegrendszer között. Ezek az anyagcseretermékek kommunikálnak az immun- és hámsejtekkel, és befolyásolhatják a gyulladásos tónust. Kísérletes adatok arra utalnak, hogy az SCFA-k támogathatják a vér–agy gát működését és mérsékelhetik az agyi gyulladásos aktivációt, bár ennek klinikai jelentősége még vizsgálat alatt áll.

Ha a bélgát sérülékenyebbé válik, a mikrobiális eredetű komponensek könnyebben juthatnak a keringésbe, és immunválaszt válthatnak ki. Ez hozzájárulhat az alacsony fokú gyulladásos állapothoz, amelyet számos – bár nem minden – depressziós betegben leírtak. A mindennapokban ez megmagyarázhatja, miért járnak együtt a gyomor-bélrendszeri fellángolások gyakran a koncentráció, az alvás és az érzelmi stabilitás romlásával.

A kapcsolat azonban fordított irányban is működik. A pszichés stressz a HPA-tengelyen keresztül megváltoztatja a bélmozgást, a nyáktermelést és az immunaktivitást. Ezek a folyamatok idővel módosíthatják a mikrobák versengési feltételeit, és hozzájárulhatnak a közösség szerkezetének átalakulásához.

Az alvás és a napi ritmus szintén meghatározó. A rendszertelen alvás befolyásolja az étvágyhormonokat, a béltranzitot és a stresszválaszt, ami a mikrobiális működésre is kihat. Az alvás és az étkezések időzítésének stabilizálása ezért egyszerre támogathatja az anyagcsere- és az érzelmi egyensúlyt.

A mikrobiotára irányuló megközelítéseket ma már kiegészítő eszközként vizsgálják a mentális betegségek kezelésében. Egyes probiotikus törzsek és prebiotikus rostok bizonyos vizsgálatokban kedvező hatást mutattak, de ezek eredményei változékonyak és termékspecifikusak. A legreálisabb szemlélet szerint a bélközpontú stratégiák kiegészíthetik, de nem helyettesítik a bizonyítékokon alapuló pszichológiai és gyógyszeres terápiákat.

A mikrobiota befolyásolása a mentális egészség támogatására

A természetes fermentált ételeket rendszeresen tartalmazó étrend lehetőséget ad a mindennapi mikrobiális környezet élő mikroorganizmusokkal és hasznos metabolitokkal való gazdagítására;

A zöldségekből, gyümölcsökből és teljes értékű gabonákból származó prebiotikus rostok fontos tápanyagforrást jelentenek az immun- és neurokémiai jelátvitelben részt vevő baktériumok számára;

A polifenolban gazdag összetevők – például a bogyós gyümölcsök, a kakaó és a zöld tea – kedvezően alakíthatják a gyulladásos egyensúlyhoz kapcsolódó mikrobiális útvonalakat.

A stresszkezelő módszerek egyre inkább a nervus vagus és a bél–agy párbeszéd fontos befolyásolóinak tekinthetők;

A mérsékelt, következetes fizikai aktivitás javítja a béltranzitot és azokat az anyagcsere-feltételeket, amelyek közvetve hatnak a mikrobiális hálózatokra;

A bélgát épségét támogató táplálkozási szokások alapvetőnek számítanak az érzelmi ellenálló képesség szempontjából;

A mesterséges adalékanyagokban és erősen feldolgozott élelmiszerekben gazdag étrend mérséklése csökkentheti a mikrobiota–agy kommunikációt zavaró terheléseket;

Az alkoholfogyasztás visszafogása gyakran javasolt, mert a rendszeres, nagy mennyiség ronthatja a mikrobiális stabilitást és a béláteresztést;

A kiszámítható alvási ritmus támogatja mind az idegrendszer, mind a mikrobiota cirkadián működését;

A probiotikus megközelítések egyénre szabott lehetőségek, amelyeket célszerű szakember bevonásával mérlegelni, nem általános megoldásként.

Mikrobiota-hatások

• A szorongás és a depresszió inkább funkcionális eltolódásokkal jár a bél ökoszisztémájában, nem egységes mintázattal; [173]
• Gyakran megfigyelhető a Bifidobacterium és Lactobacillus relatív csökkenése, ami az immun- és anyagcsere-jelátvitel változását tükrözi; [173]
• A mikrobák a szerotonin- és GABA-előanyagok útvonalait befolyásolják, nem közvetlenül juttatják ezeket az agyba; [076]
• A rövid szénláncú zsírsavak (butirát, propionát) szabályozzák az immuntónust és támogathatják a vér–agy gát működését;
• A béláteresztés fokozódása lehetővé teheti mikrobiális komponensek (pl. LPS) immunaktiváló hatását;
• A krónikus stressz módosítja a bélmozgást, a nyákréteget és a pH-t, átformálva a mikrobiális versenyt;
• Az emelkedett IL-6 és TNF-α szintek összekötik a diszbiózist a neurogyulladásos jelátvitellel;
• A polifenolok a mikrobiális enzimeken keresztül alakítják a neuroaktív metabolitok képződését;
• Az ökoszisztémában jelen vannak Candida fajok, fágok^[G] és archaeák is, befolyásolva a hálózatot;
• Az alvászavar megváltoztatja a mikrobák cirkadián növekedését és metabolittermelését;
• Egyes probiotikus törzsek mérsékelt, törzsspecifikus hatást mutathatnak a stresszre;
• A mozgás hat a tranzitra és a laktát-hasznosításra, de közvetlen hangulati okozat nem bizonyított;
• A változások vizsgálhatók 16S, shotgun metagenomika és metabolomika módszerekkel;
• A mikrobiota-központú megközelítések a pszichiátriai ellátás kiegészítő elemei.

Betegútmutató

• Fogyasszon hetente többször fermentált ételeket – joghurtot, kefirt, savanyított zöldségeket –, ha jól tolerálja.
• Törekedjen arra, hogy a legtöbb étkezés tartalmazzon rostot zöldségekből, gyümölcsökből, hüvelyesekből és teljes értékű gabonákból.
• Illesszen be polifenolban gazdag ételeket – bogyós gyümölcsöket, kakaót, zöld teát – a gyulladásos egyensúly támogatására.
• Végezzen rendszeres, mérsékelt mozgást (séta, kerékpár, úszás) a bél és a hangulat stabilitásáért.
• Szánjon naponta 10–15 percet relaxációra vagy légzőgyakorlatra a bél–agy kapcsolat megnyugtatására.
• Részesítse előnyben a tápanyagban gazdag étrendet, ahelyett hogy egyetlen kiegészítőre támaszkodna.
• Mérsékelje a mesterséges adalékokat és az alkoholt, amelyek zavarhatják a mikrobiális egyensúlyt.
• Tartson kiszámítható alvásritmust az agy és a bél összehangolásához.
• Probiotikum vagy prebiotikum használatát egyeztesse kezelőorvosával.
• Tartsa szem előtt: a bél–agy egészségét a következetes napi szokások építik, nem a gyors megoldások.

Hivatkozások

[076] Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015. Link

A közlemény összefoglalja azokat a preklinikai bizonyítékokat, melyek szerint a bélmikrobióta befolyásolja a központi idegrendszer, az enterikus idegrendszer és a tápcsatorna kétirányú tengelyét. Germ-free rágcsálók igazolják, hogy a mikrobióta alakítja az érzelmi viselkedést, a stressz- és fájdalom-moduláló rendszereket és az agyi neurotranszmittereket. Probiotikus és antibiotikus beavatkozások felnőtt állatokban is modulálják ezeket. Több endokrin és neurokrin út közvetíti a mikrobióta-agy jelátvitelt, az agy pedig az autonóm idegrendszeren keresztül változtatja meg a mikrobióta összetételét. Az eredmények emberi átültetése további kutatást igényel.

[173] Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012. Link

A közlemény áttekinti a bélmikrobióta agyműködésre és viselkedésre gyakorolt hatását neurális, endokrin és immun-útvonalakon keresztül. Germ-free állatok, kórokozó-fertőzés, probiotikus és antibiotikus modellek igazolják a bélbaktériumok szerepét a szorongás, hangulat, kognitív funkciók és fájdalom szabályozásában. A mikrobióta-bél-agy tengely új gyógyszercélpont komplex központi idegrendszeri kórképekben. A szerzők transzlációs, humán okozati vizsgálatokat sürgetnek.

[605] Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu XN, Kubo C, Koga Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004. Link

Csíramentes (GF), specifikus kórokozómentes (SPF) és gnotobiotikus egerek összehasonlítása a Kyushu Egyetemen. A rögzítéses (restraint) stresszre adott plazma-ACTH- és kortikoszteron-emelkedés lényegesen erősebb volt a csíramentes egerekben, mint az SPF állatokban (éteres ingerlésre viszont nem különböztek). A csíramentes egerek agykérgében és hippokampuszában csökkent BDNF-expressziót mértek. A túlzott HPA-válasz Bifidobacterium infantis-szal történő rekolonizációval visszafordítható volt, míg enteropatogén Escherichia colival való monoasszociáció tovább fokozta a stresszválaszt (a transzlokált intimin-receptor gént nélkülöző mutáns törzs nem). SPF-székletbeoltással a korrekció csak korai fejlődési szakaszban sikerült, később már nem – vagyis a mikrobiális expozíciónak kritikus fejlődési ablaka van a HPA-tengely programozásában. J Physiol. 2004;558(Pt 1):263–275. Egérmodell, humán megfelelője nincs.

[606] Kelly JR, Borre Y, O'Brien C et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016. Link

Az eset-kontroll vizsgálat 34 major depressziós beteget hasonlított össze 33 illesztett egészséges kontrollal a bélmikrobiótához kapcsolódó neuroimmun és neuroendokrin markerek tekintetében. Plazma citokineket, CRP-t, nyál-kortizolt és lipopoliszacharid-kötő fehérjét mértek ELISA-val annak megítélésére, hogy a mikrobióta közvetíti-e a depresszió hátterében álló neuroimmun-neuroendokrin diszregulációt. A depresszió szignifikáns gyulladásos és HPA-tengely-eltérésekkel társult, ami összhangban van a mikrobióta-vezérelt immunzavarral. Az eredmények alátámasztják a brain-gut-microbiota tengely szerepét a major depresszió patofiziológiájában.

[759] Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, Nagler CR, Ismagilov RF, Mazmanian SK, Hsiao EY. Indigenous Bacteria from the Gut Microbiota Regulate Host Serotonin Biosynthesis. Cell. 2015. Link

A szervezet szerotoninjának (5-HT) döntő többsége – több mint 90 százaléka – nem az agyban, hanem a bélben, a vastagbél enterokromaffin sejtjeiben termelődik. A szerzők csíramentes és spórásbaktérium-mentes egerekben mutatták ki, hogy a bél saját, spóraképző kommenzális baktériumai (elsősorban Clostridiales) közvetlenül szabályozzák ezt a szintézist: hiányukban a vastagbél és a vér szerotonintartalma drasztikusan lecsökken, a mikrobiota visszatelepítése pedig helyreállítja. A hatást mikrobiális metabolitok – rövid szénláncú zsírsavak és bizonyos epesavak – közvetítik, amelyek az enterokromaffin sejtek triptofán-hidroxiláz-1 (Tph1) expresszióját fokozzák. A bélben termelt 5-HT ezután a nyálkahártyába, a lumenbe és a keringő vérlemezkékbe kerül, befolyásolva a bélmotilitást és a hemosztázist. A közlemény ezzel a triptofán-anyagcsere mikrobiális szabályozását tette a bél–agy tengely egyik legjobban jellemzett mechanizmusává.