VIII. 10. Kemoterápia

A kemoterápia a gyorsan osztódó daganatsejteket célozza, de a hasonlóan gyorsan megújuló bélhámot és mikrobiotát is megviseli – a bélflóra védelme a támogató kezelés része.

Kemoterápia – járulékos károsodás a mikrobiális ökoszisztémákban

A kemoterápia a gyorsan osztódó daganatsejteket célozza, ugyanakkor károsítja a bélben élő hasznos mikrobákat is, ami kifejezett diszbiózishoz vezethet [628].

A rákkemoterápia eredete nem onkológiai osztályon, hanem egy háborús vegy-fegyver-programban gyökerezik. A második világháború idején Alfred Gilman és Louis Goodman farmakológusok a Yale Egyetemen az amerikai hadsereg megbízásából vizsgálták a nitrogén-mustár-vegyületek terápiás lehetőségeit – az első világháború iprit-fegyverének származékait. A mustárgáznak kitett katonák boncolása feltűnő leletét tárta fel: a csontvelő és a nyirok szövet mélyreható szuppresszióját. Gilman és Goodman úgy érvelt, hogy egy vegyület, amely képes elpusztítani a gyorsan osztódó immunsejteket, esetleg limómát is elpusztíthat. 1942 decemberében kezelték első betegüket – egy előrehaladt limfoszarkómás férfit, akinek daganata már nem reagált sugárkezelésre – intravénás nitrogén-mustárral. A daganat drámaian visszafejlődött, bár a válasz ideiglenes volt. A munkát 1946-ig katonai titokkent kezelték. Amikor megjelent, ez jelölte a modern kemoterápia kezdetét. A logika azóta sem változott: találj egy vegyületet, amely megöli a gyorsan osztódó sejteket. A probléma, amely az első betegtől jelen volt, szintén nem változott: a bélhámsejtek három-öt naponta megújulnak. A bél mindig is a test leggyorsabban osztódó szövetei közé tartozott, és mindig is az útjába esett minden ágensnek, amelyet a gyors sejtosztódás megállítására terveztek. Az öt lakó mikrobiotát a kemoterápia nem ismeri fel védelemre érdemésnek.

A rákos kemoterápia és a bélmikrobiota metszéspontja két konvergens kutatási fronton keresztül vált klinikailag relevánssá. Az első a kemoterápiához társuló gastrointestinalis toxicitás – mukozitisz, hasmenés, fertőzésérzékenység – magyarázatlan betegenkénti variabilitásának felismerése volt, amelyet az alapvonal-mikrobiota összetétele részben megjósolt. [628] A második a bélmikrobiota rákos immunoterápia hatékonyságára gyakorolt hatásának felfedezése volt. [176] Routy és munkatársainak a Science folyóiratban 2018-ban megjelent, fordulópontot jelentő vizsgálata nem kissejtes tüdőrákos és vesesejtes karcinómás betegeket vizsgált, akik checkpoint inhibitor immunoterápiát (anti-PD-1/PD-L1 terápiát) kaptak. Az immunoterápia megkezdése előtti két hónapban antibiotikumot szedő betegek szignifikánsan rövidebb progressziómentes és teljes túlélést mutattak. Csíramentes^[G] vagy antibiotikummal kezelt egerek károsodott választ mutattak a checkpoint inhibitorokra, és a választ specifikus baktériumok – különösen az Akkermansia muciniphila – visszavezetésével lehetett helyreállítani. [176] A mechanizmus a bélmikrobiota szisztémás immunválaszok prímezésében betöltött szerepét foglalja magában. Bizonyos bélbaktériumok elősegítik specifikus T-sejt-populációk – köztük a Th1-sejtek és a CD8+ citotoxikus T-sejtek – differenciálódását, amelyek a checkpoint inhibitor aktivitás elsődleges effektorai. [111] A hagyományos kemoterápia esetén a mechanizmus más: a citotoxikus gyógyszerek károsítják a gyorsan osztódó bélhámsejtek, megszakítva a nyálkahártyabarriért és csökkentve a bél ökológiai diverzitását. A kemoterápia alatti mikrobiota-támogatás – elsősorban étrendi rost révén – egyre inkább beépül a speciális központok onkológiai ellátási protokolljaiba.

A kemoterápia elsődleges célja a gyorsan osztódó daganatsejtek károsítása, ám elkerülhetetlenül érinti azokat a szöveteket is, amelyek természetüknél fogva gyors megújulásra képesek – mindenekelőtt a bélhámot. Mivel a bél mikrobiotája szoros kapcsolatban él ezzel a felszínnel, a kezelés gyakran vezet diszbiózishoz, vagyis a mikrobiális egyensúly és működés mérhető megváltozásához. Ennek klinikai jelentősége azért nagy, mert a mikrobiota részt vesz az emésztésben, az immunrendszer jelátvitelében és a kórokozókkal szembeni védelemben [111].

A tünetek egyik fő mozgatórugója a kemoterápia okozta mucositis, a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájának gyulladásos károsodása. Amikor ez a felszín sérül, a bélgát kevésbé lesz hatékony, és fokozódhat a bél áteresztőképessége. A betegek hasi fájdalmat, hasmenést, valamint a megfelelő táplálkozás és folyadékbevitel fenntartásának nehézségét tapasztalhatják – mindez közvetlenül befolyásolhatja a mindennapi közérzetet és a kezelés elviselhetőségét.

A gátfunkció gyengülése növeli annak esélyét is, hogy mikrobiális eredetű anyagok, bizonyos helyzetekben pedig maguk a mikrobák is átjussanak a nyálkahártyán, és immunválaszt váltsanak ki. Ennek klinikai jelentősége abban áll, hogy hozzájárulhat lázas állapotokhoz, gyulladásos reakciókhoz és fertőzések kialakulásához, különösen neutropéniás betegekben. Pontosabban fogalmazva: a kemoterápia olyan körülményeket teremt, amelyek elősegíthetik a mikrobiális transzlokációt és a gyulladásos jelátvitelt az arra hajlamos, sérülékeny betegekben.

A különböző gyógyszercsoportok eltérő módon hatnak a mikrobiotára. Az olyan szerek, mint az 5-fluorouracil, a ciklofoszfamid és a platinaalapú vegyületek – elsősorban kísérletes modellekben, de egyre több klinikai megfigyelés alapján is – a mikrobiális diverzitás és összetétel változásával hozhatók összefüggésbe. Nem beszélhetünk egyetlen, mindenkinél azonos „mintázatról”: a hatás függ a kezelési sémától, a daganat típusától, a kiindulási mikrobiotától, az étrendtől, a kórházi környezettől és különösen az egyidejű antibiotikum-kezeléstől.

A kemoterápia idején a fertőzések valós kockázatot jelentenek, ezért az antibiotikumok alkalmazása sokszor elkerülhetetlen. Ugyanakkor ezek a szerek tovább ronthatják a mikrobiális közösségek egyensúlyát, és egyes betegeknél fokozhatják a gyomor-bélrendszeri panaszokat. Emiatt az onkológiai ellátásban egyre nagyobb hangsúlyt kap a körültekintő antibiotikum-használat: a szükséges fertőzések gyors kezelése mellett az indokolatlan expozíció kerülése.

A kérdésnek tágabb terápiás vonatkozása is van. A mikrobiota képes befolyásolni az immunrendszer tónusát és azokat a gyulladásos folyamatokat, amelyek hatással lehetnek a kezelésre adott válaszra. Több kísérletes modellben a mikrobiota megváltoztatása módosította a mellékhatásokat és az antitumor hatásokat is. A mindennapi klinikai gyakorlatban ez nem jelent egyszerű, általánosítható szabályt, de arra figyelmeztet, hogy a mikrobiotát érő hatásokat a terápia részeként érdemes szem előtt tartani.

Gyakorlati szempontból a legbiztonságosabb cél a bélgát védelme és a tünetek enyhítése. A betegek többsége jól tolerálható, egyszerű ételekkel, megfelelő fehérje- és kalóriabevitellel, valamint egyenletes folyadékpótlással érzi magát a legjobban. Az erjesztett ételek vagy a probiotikumok hasznossága egyéni helyzettől függ; súlyos mucositis, jelentős immungyengeség vagy centrális kanül esetén ezek alkalmazását minden esetben az onkológiai csapattal kell egyeztetni.

A kemoterápia sok daganattípusban nélkülözhetetlen, de hatása nem korlátozódik a ráksejtekre. Érintheti a bélgátat és azt a mikrobiális ökoszisztémát is, amely ezt a gátat támogatja, hozzájárulva a gyomor-bélrendszeri panaszokhoz és a fertőzékenységhez. Reális, a bizonyítékokkal összhangban álló megközelítés, ha elfogadjuk: a diszbiózis gyakori, mintázata egyénenként eltérő, a támogató kezelésnek pedig a gátvédelemre, a tünetek kontrolljára és az immunhiányos időszakok biztonságára kell összpontosítania.

A mikrobiota támogatásának szemlélete kemoterápia idején

A mikrobiota támogatását leginkább az általános szupportív ellátás részeként érdemes értelmezni, nem önálló terápiaként. A bélrendszert kímélő, megfelelő fehérje- és energiabevitelt biztosító étrend, amely természetes módon tartalmaz fermentálható rostokat, hozzájárulhat a kiinduló ellenálló képesség megőrzéséhez a kezelés alatt;

Központi cél a nyálkahártya védelme. A klinikai gyakorlatban gyakran előtérbe kerülnek azok a megközelítések, amelyek mérséklik a bélhám irritációját, biztosítják a megfelelő folyadékpótlást, és indokolt esetben orvosilag felügyelt enterális táplálást vagy az epitheliális regenerációt segítő tápanyagokat alkalmaznak;

Az antimikrobiális kezelés különös körültekintést igényel. Bár az antibiotikumok a kemoterápia során sokszor életmentőek, a szükségtelen vagy elhúzódó alkalmazás tovább mélyítheti a mikrobiális zavart, ezért a döntésekben ideális esetben egyszerre jelenik meg a fertőzéskontroll és a mikrobiális stabilitás megőrzésének szempontja;

A kezelés befejezése után a hangsúly a fokozatos helyreállításra kerül. Az étrend óvatos normalizálása, a rostban gazdag ételek visszavezetése és a nyálkahártyát terhelő tényezők kerülése támogathatja a mikrobiális közösségek természetes regenerációját; az intenzívebb, célzott mikrobiota-irányú beavatkozások jelenleg egyéni mérlegelést igényelnek, nem tekinthetők rutinszerűnek;

A gyomor-bélrendszeri tünetek szoros követése alapvető jelentőségű. A mucositis, a hasmenés vagy az alultápláltság korai felismerése és kezelése nemcsak a beteg komfortját javítja, hanem csökkentheti azokat a másodlagos szövődményeket is, amelyek tovább terhelik a mikrobiotát.

Mikrobiota-hatások

• A kemoterápia gyakran együtt jár a mikrobiális diverzitás és funkcionális gazdagság csökkenésével, beleértve a nyálkahártya épsége szempontjából kulcsfontosságú baktériumcsoportok visszaesését; [176]
• A bélgát károsodása fokozhatja az áteresztőképességet, ami lehetővé teheti mikrobiális eredetű molekulák – például lipopoliszacharidok – átjutását, és ez erősítheti a szisztémás gyulladásos jelátvitelt; [629]
• A megváltozott mikrobiális környezet kedvezhet opportunista kórokozók elszaporodásának, köztük Enterococcus fajoknak, illetve bizonyos klinikai helyzetekben a Clostridioides difficile (formerly Clostridium difficile) megjelenésének;
• A gazdaszervezet és a mikrobiota közötti kölcsönhatások zavara módosíthatja az immunregulációt, ami hatással lehet a kemoterápia tolerálhatóságára és a gyomor-bélrendszeri mellékhatások súlyosságára;
• A kezelés utáni mikrobiota-regeneráció rendszerint lassú és egyénenként eltérő, és egyes betegekben nem teljes körű megfelelő táplálási támogatás és körültekintő antibiotikum-alkalmazás nélkül.

Betegútmutató

• A kezelés alatt törekedjen egyszerű, bélbarát étkezésre. Válasszon könnyen emészthető ételeket, amelyek elegendő energiát és fehérjét biztosítanak az erőnlét megőrzéséhez;
• Semmilyen probiotikumot vagy étrend-kiegészítőt ne kezdjen el az onkológiai csapatával való egyeztetés nélkül. Bizonyos készítmények neutropénia vagy súlyos mucositis esetén kockázatosak lehetnek;
• Antibiotikumot csak egyértelmű orvosi indikáció esetén használjon. Ha szükség van rá, az előírt módon szedje, és jelezzen minden új bélrendszeri tünetet;
• Mucositis vagy hasmenés idején átmenetileg térjen át kímélő, rostszegény étrendre, majd a javulással párhuzamosan fokozatosan vezesse vissza a rostokat;
• Fogyasszon rendszeresen folyadékot a nap folyamán, hogy segítse a nyálkahártya gyógyulását és megelőzze a kiszáradást;
• Mozogjon naponta kíméletesen, amennyire állapota engedi. A rövid séták segíthetik a bélműködést és az általános közérzetet;
• Figyeljen a korai figyelmeztető jelekre, például a tartós hasmenésre, hasi fájdalomra vagy testsúlycsökkenésre, és ezeket időben jelezze kezelőorvosának;
• A kezelés befejezése után óvatosan építse vissza étrendjét, kerülve a hirtelen, szélsőséges változtatásokat;
• Ne feledje, hogy a mikrobiota helyreállása időt igényel. A javulás rendszerint hetek-hónapok alatt, fokozatosan következik be.

Kulcs-evidencia: mikrobiom és immun-checkpoint-gátló válasz

A bél-mikrobiom összetétele összefügg az immun-checkpoint-gátló (anti-PD-1) kezelésre adott válasszal: melanomában a kedvező válaszhoz nagyobb Faecalibacterium- és Ruminococcaceae-abundancia társult [629], epitheliális tumorokban pedig az Akkermansia muciniphila jelenléte különítette el a reagálókat a nem reagálóktól [176]. Hogy ez az összefüggés megfordítható-e, azt két, 2021-ben a Science-ben közölt 1. fázisú vizsgálat tesztelte: reagáló donorok székletmikrobiota-transzplantációját (FMT) anti-PD-1 kezeléssel kombinálva anti-PD-1-refrakter melanomás betegeknél 10 betegből 3-nál [750], illetve 15 betegből 6-nál [192] sikerült klinikai választ elérni. Ezek kis, korai fázisú, kontrollcsoport nélküli vizsgálatok – nem 3. fázisú bizonyítékok, és melanomán kívül a megközelítés nem igazolt. Klinikai üzenet: a tumor-immunterápia eredményessége részben mikrobiom-mediált, ezért a felesleges antibiotikum-expozíció kerülése a kezelés előtti és alatti időszakban a jelenleg legjobban alátámasztott gyakorlati következtetés.

Hivatkozások

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Mechanisztikus attekintes a rovid szenlancu zsirsavakrol (SCFA), amelyek az etkezesi rost bakterialis fermentaciojabol keletkeznek. A vastagbel mikrobiotaja szamara a fermentalhato rost az elsodleges energiaforras; a fermentacio fo termekei az **acetat, propionat es butirat**. A **butirat a kolonocitak fo energiaszubsztratja**; az SCFA-k emellett a barrier-integritast, az immunmukodest es – a keringesbe jutva – a gazdaszervezet anyagcserejet is befolyasoljak, reszben G-protein-kapcsolt receptorokon (GPR41/43) es hiszton-deacetilaz-gatlason at. Ez a tetel a III.2 tankonyvi alapallitasainak (S-0302-01, -02) forrasa. FONTOS: **review**, nem sajat kiserletes adat.

[176] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018. Link

A transzlációs vizsgálat azt mutatta ki, hogy a PD-1/PD-L1 immun-ellenőrzőpont-gátlókkal (ICI) szembeni primer rezisztencia előrehaladott daganatokban kóros bélmikrobiom-összetételhez köthető, és az antibiotikumok csökkentik az ICI klinikai előnyét. Az ICI-respondereitől származó FMT germ-free vagy antibiotikummal kezelt egerekben helyreállította a PD-1-blokád hatékonyságát; a nem reagálóké nem. A széklet-metagenomika az ICI-választ Akkermansia muciniphila feldúsulással hozta összefüggésbe. Orális A. muciniphila a nem reagálók FMT-je után IL-12-függő CCR9+CXCR3+CD4+ T-sejt-toborzással helyreállította a PD-1 hatékonyságát. A mikrobiom-moduláció adjuváns onkoimmunterápiás célpont.

[192] Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021. Link

Egy klinikai vizsgálatban PD-1-refrakter melanomás betegeknél a reagáló-donor-eredetű FMT-t anti-PD-1-gyel kombinálták. A kombináció jól tolerált volt, 15 betegből 6-nak klinikai választ adott, és gyors, tartós mikrobiom-perturbációt indukált. A reagálóknál nőtt az anti-PD-1-választal korábban összefüggésbe hozott taxonok abundanciája, a CD8+ T-sejt-aktiváció és csökkent az IL-8-termelő mieloid sejtek aránya. Önálló proteomikai és metabolomikai mintázatok, valamint transzkingdom hálózati elemzések megerősítették, hogy a bélmikrobiom szabályozza ezeket az immunváltozásokat. Az FMT képes leküzdeni a PD-1-blokád-rezisztenciát melanomában.

[628] Oh B, Boyle F, Pavlakis N, et al. Emerging Evidence of the Gut Microbiome in Chemotherapy: A Clinical Review. . 2021. Link

Klinikai áttekintés a kemoterápia és a bélmikrobiom kétirányú kapcsolatáról: a citotoxikus szerek diszbiózist, a nyálkahártya-gát károsodását és gyulladást okoznak, ami hozzájárul a gasztrointesztinális toxicitáshoz és mellékhatásokhoz.

[629] Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018. Link

A vizsgálat 112 anti-PD-1 terápián részesülő melanómás beteg orális és bélmikrobiomját elemezte. A széklet-mikrobiom-elemzés (n=43; 30 reagáló, 13 nem reagáló) szignifikánsan magasabb alfa-diverzitást (p<0,01) és Ruminococcaceae-arányt (p<0,01) mutatott a reagálóknál. A metagenomika dúsult anabolikus útvonalakat azonosított a reagálók mikrobiótájában. Az immunprofil-elemzés fokozott szisztémás és tumorellenes immunitást igazolt a reagálóknál, amit a respondertől származó székletet kapott germ-free egerekben is megerősítettek. A kedvező bélmikrobiom-mintázat előrejelzi az anti-PD-1 választ melanómában.

[750] Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021. Link

Baruch és munkatársai 2021-es Science-közleménye első fázisú klinikai vizsgálat: 10, anti-PD-1-refrakter metasztatikus melanomás betegnél vizsgálták a reagáló donoroktól származó székletmikrobiota-transzplantáció (FMT) biztonságosságát és kivitelezhetőségét, majd az anti-PD-1 kezelés újraindítását. Klinikai válasz három betegnél alakult ki (két részleges és egy teljes remisszió); az eljárás biztonságosnak bizonyult. Az FMT-t kedvező irányú változások kísérték az immunsejtes beszűrődésben és a génexpressziós mintázatban mind a bél lamina propriájában, mind a tumor mikrokörnyezetében. A vizsgálat kis elemszámú, kontrollcsoport nélküli, korai fázisú munka: hipotézisgeneráló bizonyíték arra, hogy a bélmikrobiota módosítása áttörheti az immun-checkpoint-gátló rezisztenciát, de nem tekinthető megerősített hatékonysági bizonyítéknak.