XII. 4. Öregedés

Az életkor előrehaladtával csökken a mikrobiális sokféleség és a vajsavtermelés, ám étrenddel, mozgással és gondos gyógyszerhasználattal ez a pálya befolyásolható.

Hogyan változik a mikrobiota az életkor előrehaladtával

Az öregedés a bélmikrobiota mélyreható változásaival jár, amelyek hatással vannak az immunrendszer ellenálló-képességére, az anyagcserére és a kognitív egészségre [459].

A bélmikrobiota változásának életkori pályáját jellemző vizsgálatok konzisztens mintázatot tártak fel: a mikrobiota diverzitása és a kulcskommenzális taxonok abundanciája a fiatal felnőttkorban csúcsosodik és a középkortól progresszíven csökken, a leglátványosabb változások a 70-es évektől és azon túl bekövetkezve. Claesson és munkatársainak a Nature-ben 2012-ben megjelent vizsgálata 178 idős ír egyénnél vizsgálta a bélmikrobiotát különböző életkörülményekben – közösségben élők, járóbeteg-ellátásra támaszkodók és hosszú távú lakóellátásban élők –, és azt találta, hogy a lakóellátási beállítás a fiatalabb felnőttektől legerősebb eltérésekkel járt: csökkent diverzitás, csökkent Prevotellaceae és Ruminococcaceae, és fokozott Bacteroides csökkent szacharolitikus kapacitással. [715] A mikrobiota-öregedés és a gazdaszervezet fiziológiája közötti mechanisztikus összefüggések több útvonalon működnek. A csökkenő Faecalibacterium prausnitzii és Roseburia abundanciából eredő csökkent rövid szénláncú zsírsav-termelés rontja a bélbarrier épségét és növeli a szisztémás gyulladásos terhelést. A "gyulladásos öregedés" jelenség – az öregedést jellemző krónikus alacsony fokú szisztémás gyulladás – bélmikrobiota-komponenssel rendelkezik, a vajsav-mediált intestinális barrierkarban tartás csökkentésén és a mikrobiális LPS-transzlokáció növekedésén keresztül. [531] A százévesek bélmikrobiota-kutatása betekintést nyújtott a kivételes hosszú élettartamhoz kapcsolódó mikrobiota-jellemzőkbe. Egy olasz kohorszban, amely fiatal felnőttek, idősek, százévesek és 105–109 éves szemi-szuperszázévesek bélmikrobiomját hasonlította össze, az Akkermansia, a Bifidobacterium és a Christensenellaceae relatív abundanciája és prevalenciája az életkorral nőtt, miközben a domináns rostbontó taxonok visszaszorultak. [772]

Ahogy idősödünk, a bélrendszerünkben élő mikrobiális közösség sem marad változatlan. Számos vizsgálat igazolja, hogy a bélmikrobiota összetétele az életkorral módosul, amit az étrend, az életmód, a gyógyszerszedés és az emésztőrendszer élettani változásai egyaránt befolyásolnak. Általános megfigyelés, hogy az idősebb felnőttekben a mikrobiális sokféleség – amely a stabil és ellenálló ökoszisztéma egyik legfontosabb jellemzője – gyakran alacsonyabb, mint fiatalabb korban. Ugyanakkor jelentős egyéni különbségek figyelhetők meg: egyes, kiemelkedően jó egészségi állapotú idősekben a sokféleség még nagyon magas életkorban is megmarad [111].

Gyakori kutatási eredmény, hogy sok idős embernél csökken azoknak a baktériumoknak az aránya, amelyek rövid szénláncú zsírsavakat (SCFA) – különösen vajsavat – termelnek. Ezek az anyagok táplálják a bélhám sejtjeit, és fontos szerepet játszanak az immunrendszer helyi szabályozásában. Az SCFA-termelés mérséklődése összefügghet a bélfal védőfunkciójának gyengülésével és az immunrendszer fokozott aktivációjával, bár az ok-okozati kapcsolatok feltárása még folyamatban van. Lényeges hangsúlyozni, hogy ezek a változások nem mindenkinél azonos módon jelentkeznek, és erősen függnek az étrendtől, a fizikai aktivitástól, a gyógyszerektől és az általános egészségi állapottól.

Az időskorban gyakrabban megjelenő, tartós, enyhe gyulladásos állapotot sokan „inflammagingnek” nevezik. Ennek hátterében számos tényező áll, és a bélmikrobiota változásai ezek közül csupán az egyik, bár jelentős elem. Állatkísérletes és humán vizsgálatok egyaránt kimutatták, hogy kapcsolat van a bélbaktériumok összetétele, az immunjelzők és a gyulladás mértéke között, de a folyamatok rendkívül összetettek. A legtöbb klinikai vizsgálat keresztmetszeti jellegű, ezért gyakran nem dönthető el egyértelműen, hogy a mikrobiota-változás okozza-e a gyulladást, vagy inkább az életkorral járó egyéb folyamatok következménye.

Az idősebb emberek mikrobiotája egy egész életen át tartó hatásrendszer lenyomata. A gyógyszerek – különösen az antibiotikumok és a savcsökkentők – tartósan befolyásolhatják a bélbaktériumok arányát. Az alacsony rosttartalmú étrend korlátozza azokat a tápanyagokat, amelyekre a hasznos mikrobáknak szükségük lenne. A csökkenő mozgás, a rágási és étvágybeli változások szintén alakítják a bél ökoszisztémáját. Mindez magyarázza, hogy nem létezik egységes „időskori mikrobiota”, hanem különböző mintázatok figyelhetők meg, eltérő egészségi kimenetelekkel.

A hosszú életű populációk vizsgálata arra utal, hogy bizonyos mikrobiota-mintázatok gyakrabban társulnak egészséges öregedéssel, például egyes kedvező baktériumcsoportok magasabb aránya és megőrzött anyagcsere-aktivitás. Ezek azonban elsősorban összefüggések, nem pedig bizonyított terápiás receptek: a sokféleség megőrzése nem jelent automatikus védelmet a betegségekkel szemben, de gyakran együtt jár kedvezőbb egészségi mutatókkal.

Az általános egészséget támogató életmódtényezők – a növényi rostokban gazdag, változatos étrend, a rendszeres testmozgás és a gyógyszerek körültekintő alkalmazása – a bélmikrobiotára is hatnak. Ezek az intézkedések nem „fordítják vissza” az öregedést, de támogathatják azokat a mikrobiális funkciókat, amelyek fontosak az anyagcsere, az immunegyensúly és a bélfal épsége szempontjából. Minden beavatkozást egyénre szabottan, az adott ember egészségi állapotát figyelembe véve érdemes mérlegelni.

Összességében az öregedés és a mikrobiota kapcsolata nem egyszerű romlási folyamat, hanem soktényezős, dinamikus kölcsönhatás. A mikrobiota egyszerre tükrözi az élethosszig tartó hatásokat és a jelenlegi élettani állapotot, módosítása pedig ígéretes kutatási irány. Kerülni kell a leegyszerűsítő állításokat, de megalapozottan kijelenthető, hogy a bél ökológiája jelentősen hozzájárul az időskori egészséghez, és megfelelő életmódi lépésekkel támogatható.

Centenárius mikrobiom – olasz kohorsz-összehasonlítás

Biagi és munkatársai 2016-os Current Biology-közleménye olasz kohorszban hasonlította össze fiatal felnőttek, idősek, százévesek és 105–109 éves szemi-szuperszázévesek bélmikrobiomját. Konzervált mintázat: az Akkermansia, a Bifidobacterium és a Christensenellaceae relatív abundanciájának és prevalenciájának növekedése a domináns rostbontó taxonok visszaszorulása mellett [772]. Ezek nem életkor-okok, hanem az életkor-ellenállás markerei. Klinikai következtetés: a polifenol-gazdag étrend, a rendszeres mozgás és a krónikus gyulladás csökkentése (rost, omega-3, alvás-stewardship) ezt a "longevity microbiome" mintázatot támogatja. Az "időskori dysbiózis" nem visszafordíthatatlan élettani folyamat.

Hogyan támogassuk a mikrobiota diverzitást az öregedés során

Az időskor egészséges megközelítése a táplálkozási változatosság megőrzésére épül, különösen azokra az ételekre, amelyek természetes módon tartalmaznak fermentálható rostokat, rezisztens keményítőt és növényi polifenolokat, mint a mikrobiális közösségek fő tápanyagforrásait;

A hagyományosan erjesztett élelmiszerek – például a kefir, a joghurt, a miso vagy a kimchi – inkább kulturális eszközei a mikrobiális megújulásnak, nem pedig univerzális terápiák; élő mikroorganizmusokat és anyagcsere-jeleket közvetítenek;

A rendszeres, mérsékelt intenzitású állóképességi mozgás – a gyakran Zone 2 terhelésként említett aktivitás – támogatja a bélmozgást, az anyagcsere-rugalmasságot és a mikrobiális működést anélkül, hogy túlzott stresszt róna a szervezetre;

A gyógyszerek időszakos felülvizsgálata a mikrobiális gondozás része lehet; az antibiotikumok, savcsökkentők és tartós NSAID-használat módosíthatják a bél ökológiáját, ezért a megfontolt gyógyszercsökkentés néha legalább olyan fontos, mint új beavatkozások bevezetése;

A társas kapcsolatok és a szellemi aktivitás közvetett módon hat a bél–agy–immun tengelyre, befolyásolva a viselkedést, az étkezési szokásokat és a stresszválaszokat, amelyek mind alakítják a mikrobiotát;

A gyulladáscsökkentő jellegű étrend – tengeri omega-3 forrásokkal, olívaolajjal és sokféle zöldséggel – azt a törekvést tükrözi, hogy ellensúlyozzuk az életkorral járó gyulladásos tónust, nem pedig egyetlen baktériumot célozzunk;

Az úgynevezett „pszichobiotikumok” gondolata arra utal, hogy egyes törzsek kölcsönhatásba léphetnek a hangulattal és a kognícióval, szerepük azonban kiegészítő és támogató, nem elsődleges terápia;

A megfelelő, de nem túlzott fehérjebevitel segíti az izomtömeg megőrzését, miközben elkerüli a vastagbél felesleges nitrogénterhelését, ami jól mutatja a gazdaszervezet és a mikrobiota anyagcseréje közötti egyensúly szükségességét;

A természetes környezettel, háziállatokkal és mindennapi mikrobiális ingerekkel való ésszerű kapcsolat hozzájárulhat az immunrendszer tanulási folyamataihoz, míg a túlzott sterilizálás beszűkítheti a mikrobiális tapasztalatot;

A stabil alvás-ébrenlét ritmus segíti a gazdaszervezet és a mikrobák cirkadián összehangolását, ami arra utal, hogy az időbeli rendszeresség a mikrobiális egészség gyakran alábecsült dimenziója.

Mikrobiota-hatások

• Az öregedés gyakran együtt jár a mikrobiális sokféleség csökkenésével, de ez nem általános törvényszerűség; főként törékenység, krónikus betegségek és alacsony rosttartalmú étrend mellett kifejezettebb; [715]
• A SCFA-termelő baktériumok (pl. Faecalibacterium, Roseburia, egyes Bacteroides fajok) arányának mérséklődése gyengítheti a bélhám energiaellátását és az immunológiai toleranciát, ugyanakkor az egyéni válaszok jelentősen eltérnek; [531]
• Az időskori krónikus, alacsony fokú gyulladás több tényező együttes eredménye; a diszbiózis^[G] hozzájárulhat az „inflammaginghez”, de nem önálló kiváltó ok, hanem az immunöregedéssel és az anyagcsere-változásokkal együtt hat;
• A vajsav csökkent elérhetősége összefügghet a bélbarrier sérülékenységével; a köznyelvi „áteresztő bél” kifejezés azonban különböző mechanizmusok összességét jelöli, nem egységes klinikai entitást;
• A bél–agy tengely mentén bekövetkező változások befolyásolhatják a neuroinflammációt és a neurotranszmitter-anyagcserét, de konkrét mikrobák és a kognitív hanyatlás közötti közvetlen ok-okozati kapcsolat még nem bizonyított;
• A fizikai inaktivitás a mikrobiota funkcionális átrendeződésével járhat; az Akkermansia vagy Faecalibacterium csökkenése azonban nem minden populációban következetes jelenség;
• A több gyógyszer egyidejű szedése módosíthatja a mikrobiális közösséget; a legerősebb és legjobban igazolt hatása az antibiotikumoknak van, míg az NSAID-ok és PPI-k hatása dózis- és időtartamfüggő;
• A Veillonella fajok és a Zone 2 terhelés közötti kapcsolat biológiailag megalapozott a laktát-propionát átalakulás révén, de az erre vonatkozó adatok főként sportolókból származnak, ezért idősekre nem általánosíthatók;
• Az időskorban végzett probiotikus vizsgálatok mérsékelt, törzs-specifikus hatásokat mutatnak az immunmarkerekre és a bélműködésre; az eredmények erősen függenek a kiindulási mikrobiotától;
• Az életkorral társuló diszbiózis részben módosítható, de a reziliencia helyreállítása tartós rostbevitel, rendszeres mozgás és körültekintő gyógyszerhasználat eredménye, nem rövid távú kiegészítők hatása.

Betegútmutató

• Próbálja úgy felépíteni az étkezéseit, hogy a tányér nagy részét rostban gazdag növényi ételek – zöldségek, hüvelyesek, zab, teljes kiőrlésű gabonák – adják, ne étrend-kiegészítők.
• Hetente többször iktasson be kis adag fermentált ételt (kefir, joghurt, savanyú káposzta, miso), ha ezeket jól tolerálja;
• Törekedjen rendszeres, mérsékelt mozgásra a legtöbb napon; olyan tempóra, amely mellett még tud beszélni, de énekelni már nem;
• Évente legalább egyszer nézze át a gyógyszereit az orvosával, hogy az antibiotikumok, savcsökkentők vagy fájdalomcsillapítók közül van-e, ami csökkenthető;
• Válasszon gyakrabban gyulladáscsökkentő jellegű ételeket – olívaolajat, halat, olajos magvakat, bogyós gyümölcsöket, leveles zöldségeket – a feldolgozott termékek helyett;
• Tartsa meg a társas kapcsolatokat és a szellemi aktivitást; ezek közvetve a bél és az agy egészségét is támogatják;
• Probiotikumot csak szakemberrel egyeztetve kezdjen el; hatásuk törzs- és egyénfüggő, nem mindenkinek szükséges;
• Ügyeljen a kiegyensúlyozott fehérjebevitelre rendszeres étkezésekkel, ne egyszeri nagy adagokkal, hogy az izmok és a bél is jól alkalmazkodjon;
• Ne törekedjen túlzott sterilitásra otthon; a természetes környezettel és háziállatokkal való normál kapcsolat általában kedvezőbb, mint az állandó fertőtlenítés;
• Védje az alvás ritmusát: próbáljon hasonló időben lefeküdni és kelni, lehetőleg 7–8 órát aludni.

Hivatkozások

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Mechanisztikus attekintes a rovid szenlancu zsirsavakrol (SCFA), amelyek az etkezesi rost bakterialis fermentaciojabol keletkeznek. A vastagbel mikrobiotaja szamara a fermentalhato rost az elsodleges energiaforras; a fermentacio fo termekei az **acetat, propionat es butirat**. A **butirat a kolonocitak fo energiaszubsztratja**; az SCFA-k emellett a barrier-integritast, az immunmukodest es – a keringesbe jutva – a gazdaszervezet anyagcserejet is befolyasoljak, reszben G-protein-kapcsolt receptorokon (GPR41/43) es hiszton-deacetilaz-gatlason at. Ez a tetel a III.2 tankonyvi alapallitasainak (S-0302-01, -02) forrasa. FONTOS: **review**, nem sajat kiserletes adat.

[459] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

A bélmikrobiota és az elhízás, illetve a 2-es típusú cukorbetegség közti kapcsolat mechanizmusait áttekintő közlemény, transzlációs állatmodellek és emberi vizsgálatok alapján. A mikrobiota a táplálkozás gazda metabolikus státuszára gyakorolt hatásának közvetítőjeként rajzolódik ki, egyre több törekvéssel az emberi okozati összefüggések feltárására és terápiás beavatkozások – köztük személyre szabott táplálkozás – kidolgozására.

[531] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

A bakteriális lipopoliszacharid (LPS) inzulinrezisztenciát, elhízást és diabéteszt kiváltó tényezőként azonosított. A plazma LPS étkezés/böjt függvényében ingadozik, és 4 hetes magas zsírtartalmú étrend krónikusan 2-3-szorosára emelte ("metabolikus endotoxémia"), miközben növelte az LPS-tartalmú bélmikrobiota arányát. Egerekben folyamatos szubkután LPS-infúzióval 4 hét alatt indukált hasonló metabolikus endotoxémia reprodukálta a magas zsírtartalmú étrend fenotípusát: megemelkedett éhgyomri vércukor és inzulin, súlygyarapodás, zsírszöveti F4/80+ gyulladás és máj-trigliceridfelhalmozódás.

[715] Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012. Link

A vizsgálat 178 idős alany székletmikrobiótáját elemezte, és a lakhellyel (otthon, napi kórház, rehabilitáció, hosszú távú ellátás) korreláló csoportokat azonosított. Az étrend szerinti klaszterezés a lakhely és a mikrobiota-csoport mentén különítette el az alanyokat. A mikrobiota-összetétel összefüggést mutatott a frailty-vel, a komorbiditással, a tápláltsággal, a gyulladásos markerekkel és a fekális metabolitokkal. A hosszú távú ellátásban élők mikrobiális diverzitása szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az otthon élőké. Az intézményi lakóhely és az étrend mint környezeti tényezők meghatározzák az idősek mikrobiotáját és egészségi kimenetelét.

[772] Biagi E, Franceschi C, Rampelli S, Severgnini M, Ostan R, Turroni S, Consolandi C, Quercia S, Scurti M, Monti D, Capri M, Brigidi P, Candela M. Gut Microbiota and Extreme Longevity. Current Biology. 2016. Link

A vizsgálat olasz kohorszban hasonlította össze fiatal felnőttek, idősek, százévesek és 105–109 éves szemi-szuperszázévesek bélmikrobiotáját. A rendkívül hosszú élettel a mag-mikrobiota fokozatos átrendeződése jár: a domináns, rostbontó taxonok (Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Bacteroidaceae) aránya csökken, miközben szubdomináns, egészséggel társított nemzetségek – Akkermansia, Bifidobacterium és a Christensenellaceae család – relatív abundanciája és prevalenciája nő. A Christensenellaceae a testtömegindexszel fordítottan korrelál, az Akkermansiával és a Bifidobacteriummal együtt immunmoduláló, gyulladásellenes és a metabolikus homeosztázist támogató hatásúnak tartják. Az eredmények szerint ezek a taxonok nem az öregedés okai, hanem a kivételes hosszú élettel együtt járó, „egészséggel társított” mikrobiális aláírás elemei.